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有機硅試劑在藥物合成的實踐應(yīng)用
有機硅試劑在藥物合成的實踐應(yīng)用
【摘 要】有機硅是有機合成中重要的試劑，且隨著有機硅化學技術(shù)的不斷發(fā)展，有機硅試劑在藥物合成中的應(yīng)用也受到了人們的關(guān)注。
文章主要介紹了有機硅對于藥物中一些官能團的保護作用，并分析了其在合成中的應(yīng)用。
【關(guān)鍵詞】有機硅;藥物合成;應(yīng)用
有機硅是藥物合成中非常有效的保護試劑，且其作為中間體合成試劑在藥物合成中的應(yīng)用也更加廣泛，是有機合成中的重要的試劑。
且有機硅化合物能夠?qū)衔镏械囊恍┕倌軋F進行保護，能夠增強化學反應(yīng)的選擇性，并能通過有機硅化合物來合成藥物中間體，對于藥物的合成催化也起著重要的作用。
1 藥物保護劑
有機硅作為保護劑在有機合成的應(yīng)用也十分廣泛。
有機硅中常用的保護劑六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷等。
其主要對藥物結(jié)構(gòu)中的羧基、氨基、羥基、不飽和鍵、羰基等官能團進行保護。
1.1 對化合物中的羧基進行保護
羧基的活潑性不如氨基、醛基等，但很多有合成價值的化合物中都有羧基，且這些化合物具有一定的生物活性。
如青霉素、酯類抗菌素、氨基酸等。
在進行藥物合成時，在分子其他部分進行合成反應(yīng)時，應(yīng)對羧基采取酯化的方法，生成烷基酯來進行保護。
也可通過形成酰肼或酰胺的方式。
若該化學物的結(jié)構(gòu)中的某些基團對水較為敏感，需通過將其酯化成硅烷基酯來進行保護。
有機硅試劑和羧酸反應(yīng)可以生成硅酯，硅酯可以在較溫和的條件下水解成羧酸，且其穩(wěn)定性較好，是很好的羧基的保護基。
1.2 對化合物中的不飽和鍵進行保護
在炔烴基上的氫原子的酸性較強，在進行有機金屬的合成時需要保護末端炔烴基。
因此需要通過有機硅試劑來保護末端炔烴。
如在鎂和對位溴代苯乙炔進行反應(yīng)時，格氏試劑會發(fā)生自然重排，形成苯乙炔鎂溴，其芳環(huán)對位的溴會消失，而炔的末端就會成為反應(yīng)活性部位。
而讓苯乙炔鎂溴和鹵代三烷基硅烷進行偶合，可在形成格氏試劑時不影響到炔硅鍵。
最后使用稀堿進行脫去處理。
1.3 對化合物中的羥基進行保護
羥基極易脫水、被氧化、�；�、烷基化，當含有羥基的化合物中的其他基團在進行脫水、氧化、�；磻�(yīng)時，應(yīng)通過將其轉(zhuǎn)化成酯或制成酮縮醇、醚、醛縮醇來進行保護。
對于傳統(tǒng)的如烴基、�；缺Ｗo基等在選擇性及穩(wěn)定性方面都無法滿足一些特殊反應(yīng)的需要，因此需要一些易于除去且穩(wěn)定的有機硅試劑進行羥基的保護，其中通過硅基對羥基的保護最為穩(wěn)定，而三甲基硅醚在羥基保護衍生物中最活潑。
在很多抗癌藥物的合成中，經(jīng)常通過氯硅烷來有效保護化合物中的羥基。
1.4 對化合物中的氨基進行保護
在對于化合物中的氨基的保護，有機硅試劑具有對有機試劑穩(wěn)定性較好，且生成及除去氨硅化物所需的條件溫和。
如在使用甘氨酸合成其他氨基酸過程中，通過有機硅試劑來保護化合物中的氨基，其反應(yīng)的速率快且反應(yīng)較為完全，轉(zhuǎn)化率也很高。
且將伯氨基通過有機硅試劑轉(zhuǎn)化成環(huán)狀二硅氨烷，穩(wěn)定性更強。
在進行β-內(nèi)酰胺抗生素硫霉素的合成時，通過使用TBS基團來保護內(nèi)酰胺基，使化合物在進行氯化、取代等反應(yīng)時不會產(chǎn)生影響，有效保護手性碳原子的立體構(gòu)型。
1.5 對化合物中的羰基進行保護
為有效防止羰基參與到有機藥物的合成反應(yīng)中，需要有機硅試劑來對羰基進行保護，從而對抗如氧化劑、酸性試劑、有機金屬試劑、堿性試劑等試劑的影響。
常用的羰基保護劑有非環(huán)狀醛縮酮、環(huán)狀醛縮醇、非環(huán)狀醛縮醇等。
且有機硅保護劑對于保護羰基的作用也越來越大。
如在合成司他夫定時，在進行中間體5-甲基尿苷的合成時，使用HDMS來進行羰基的保護。
在合成卡培他濱時，其不僅能保護羰基，還能保護化合物結(jié)構(gòu)中的氨基。
1.6 對化合物中的其他官能團進行保護
有機硅試劑除了能對氨基、羥基、羧基、不飽和鍵、羰基等官能團進行保護外，還能保護硫、磷等雜原子。
2 有機硅試劑能夠增加化學反應(yīng)的選擇性
很多有機硅試劑都具有較大的空間位阻，有機硅試劑能夠顯著影響其鄰近基團的反應(yīng)活性，且其對和其自身進反應(yīng)的基團的立體環(huán)境很敏感，具有較強的立體位阻作用。
如有機硅試劑在醇醛縮合中的應(yīng)用，假愈創(chuàng)木烷有很高的藥用價值，在進行其合成時，若使用一般的醇醛 縮合反應(yīng)，其產(chǎn)物較為復(fù)雜，缺乏區(qū)域?qū)Ｒ恍�，產(chǎn)物分離困難，因此藥物的收率比較低。
但若通過應(yīng)用三甲基氯硅烷來和化合物中的羧基進行反應(yīng)，使其具備區(qū)域?qū)Ｒ恍�，形成烯醇�?醚，能夠有效形成環(huán)狀化合物氫化奧產(chǎn)物。
通過將羰基轉(zhuǎn)化為烯醇硅醚，然后讓其和醛進行反應(yīng)，能夠使反應(yīng)的立體選擇性增加，且也能擴大其區(qū)域?qū)Ｒ恍裕也挥绊懛肿觾?nèi)酮基、酯基、過氧化物等，在對硅醚進行除去時，需要的反應(yīng)條件也比較溫和，且反應(yīng)的產(chǎn)率較高。
對于甲烯霉素A這類化合物的制備，若通過一般方法其分子中的氨基、烯酮產(chǎn)物等敏感基團可能會受到破壞，且區(qū)域?qū)Ｒ恍圆粡�，產(chǎn)量也較低。
若能夠?qū)Ⅳ驶ㄟ^有機硅試劑轉(zhuǎn)化成烯醇硅醚，其將會具有很高的區(qū)域?qū)Ｒ恍裕⒛軌虻玫?alpha;-甲烯基化產(chǎn)物。
3 用來合成中間體
隨著有機硅化合物的快速發(fā)展，其在藥物合成中的應(yīng)用也在不斷發(fā)展。
有機硅試劑不僅可以保護化合物中的一些官能團，增強化合物的選擇性，還能夠作為十分有效的中間體合成試劑。
且有機硅化合物在藥物及天然化合物的合成中應(yīng)用的范圍很廣。
如烯醇硅醚的應(yīng)用，烯醇硅醚的制備很容易，因烯醇硅醚中有碳碳雙鍵，其硅氧單鍵的強度被削弱，以負碳離子的形式進行親核反應(yīng)時，親電試劑會攻擊碳氧鍵的α-位，因此烯醇硅醚被廣泛應(yīng)用在醛醇縮合反應(yīng)、烷基化反應(yīng)中。
烯醇硅醚這種有機硅試劑在化合物的合成反應(yīng)中與烯醇的形式類似，因此可以進行Mannich反應(yīng)。
其中烯醇硅醚來參加Mannich反應(yīng)就被用于長春胺的新合成法中。
除了烯醇硅醚之外，還有一些別的含硅原子的中間體，參與專一、高選擇的反應(yīng)。
如硅取代堿、羥基硅烷、環(huán)氧硅烷等，也是合成反應(yīng)中作用很大的試劑或中間體。
4 有機硅試劑在藥物合成中的催化作用
在藥物的合成催化中，有機硅化合物也起著很大的作用。
如通過TMSOTf、三氟甲磺酸鐿、TMSCI可催化亞烯胺。
通過這種聯(lián)合催化劑N-甲基乙烯胺基可以通過發(fā)生取代反應(yīng)取代丙烯進而得到單一的烯丙胺。
目前在雙鍵全亞胺及亞烯胺的藥物的合成反應(yīng)里，這種聯(lián)合催化方法已被廣泛的應(yīng)用。
具有藥物合成催化功能的除了上述的聯(lián)合催化劑，還存在很多具有催化功能的有機硅化合物。
如TBDMSCI、TBDMSOTf等，在與胺基堿的聯(lián)合作用下，可以將酮、酰胺、酯、硫酯類化合物進行催化，進而得到不飽和直鏈醛類及縮醛芳香化合物。
綜上所述，有機硅化合物開始是為保護醇而被有機合成的，隨著醫(yī)學工業(yè)及有機硅化學技術(shù)的不斷進步，有機硅試劑的相關(guān)研究也得到了人們的關(guān)注，其在藥物合成中的應(yīng)用范圍也越來越廣。
因此必須對有機硅化合物進行了解及分析，使有機硅試劑能夠在現(xiàn)有基礎(chǔ)上得到更多的發(fā)展和完善，并在藥物合成領(lǐng)域中得到更加廣泛的應(yīng)用。
參考文獻：
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