抗生素瓶粉針生產(chǎn)工藝設(shè)備

　　抗生素瓶粉針生產(chǎn)工藝設(shè)備的剖析【1】

　　【摘要】從抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備的概要出發(fā)，分析了其主要存在的問(wèn)題，并提出了相關(guān)改進(jìn)建議。

　　【關(guān)鍵詞】抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備 問(wèn)題 改進(jìn)建議

　　在小容量注射劑中，粉針劑的技術(shù)已相對(duì)成熟，與小容量溶體注射劑相比，具有穩(wěn)定性高、運(yùn)輸方便等優(yōu)點(diǎn)，正是因其獨(dú)特的劑型優(yōu)越性在國(guó)內(nèi)的主要?jiǎng)┬椭姓加袠O其重要的地位，成為藥廠主打產(chǎn)品的劑型。

　　抗生素瓶?jī)龈煞坩樑c粉針劑生產(chǎn)設(shè)備一般由聯(lián)動(dòng)線組成。

　　在生產(chǎn)過(guò)程中，習(xí)慣上把洗瓶機(jī)、隧道式滅菌干燥機(jī)、分裝機(jī)、軋蓋機(jī)這幾個(gè)單機(jī)組合成聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線，稱為無(wú)菌粉末洗烘灌軋聯(lián)動(dòng)線。

　　1、抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備的概要

　　1.1 洗瓶機(jī) 毛刷式洗瓶機(jī)是此類劑型生產(chǎn)應(yīng)用較早的一種洗瓶設(shè)備，通過(guò)設(shè)備上設(shè)置的毛刷，去除瓶壁上的雜物，以達(dá)到清洗目的，由于毛刷易脫毛或有二次污染的風(fēng)險(xiǎn)，目前已逐步被淘汰。

　　超聲波洗瓶機(jī)在國(guó)外20世紀(jì)50年代就得到應(yīng)用，至20世紀(jì)70年代后期中國(guó)開(kāi)始引進(jìn)超聲波洗瓶機(jī)，將毛刷洗瓶改為超聲波(空化)清洗，洗瓶清潔度顯著提高。

　　立式轉(zhuǎn)鼓結(jié)構(gòu)的超聲波清洗機(jī)是目前制藥行業(yè)應(yīng)用較廣、效果較好的洗瓶機(jī)。

　　立式洗瓶機(jī)的洗瓶原理：進(jìn)瓶后，抗生素瓶沒(méi)入水槽中約1 min，水槽中加裝超聲波發(fā)生器，當(dāng)超聲波開(kāi)啟時(shí)，在瓶子內(nèi)外表面形成細(xì)微氣泡，當(dāng)氣泡瞬間爆炸時(shí)在玻瓶接觸處形成“氣穴”現(xiàn)象，可清除玻瓶?jī)?nèi)外表面的污垢，水溫保持在50℃效果更佳。

　　之后，采用絞龍進(jìn)瓶，機(jī)械手夾瓶、翻轉(zhuǎn)、轉(zhuǎn)鼓連續(xù)回轉(zhuǎn)，洗瓶噴針作往復(fù)擺動(dòng)、跟蹤運(yùn)動(dòng)，瓶子在倒立狀態(tài)下完成水氣交替噴射沖洗。

　　還有一類超聲波洗瓶機(jī)為隧道式，目前國(guó)內(nèi)仍然有廠家制造。

　　1.2 隧道式滅菌干燥機(jī) 滅菌干燥設(shè)備的最終目的是對(duì)洗凈后的抗生素瓶進(jìn)行干燥和除熱原滅菌。

　　在抗生素瓶類凍干粉針與粉針劑生產(chǎn)中最為廣泛的是隧道式。

　　隧道式滅菌干燥機(jī)分為熱風(fēng)循環(huán)與遠(yuǎn)紅外加熱2種，均分為預(yù)熱段、高溫滅菌段、冷卻段3個(gè)部分，抗生素瓶依次通過(guò)上述3個(gè)區(qū)域，達(dá)到干燥和滅菌、除熱原的目的。

　　1.3 分裝設(shè)備 抗生素瓶無(wú)菌粉末分裝機(jī)是將無(wú)菌的粉末藥品定量分裝在經(jīng)過(guò)滅菌干燥的抗生素瓶?jī)?nèi)，并蓋緊膠塞密封，按其結(jié)構(gòu)型式可分為氣流分裝機(jī)和螺桿分裝機(jī)。

　　1.4 抗生素瓶軋蓋機(jī) 軋蓋機(jī)是用鋁(鋁塑復(fù)合)蓋對(duì)裝完粉劑、蓋好膠塞的抗生素瓶進(jìn)行再密封。

　　軋蓋裝置是軋蓋機(jī)的核心部分，作用是鋁(鋁塑復(fù)合)蓋扣在瓶口上后，將鋁(鋁塑復(fù)合)蓋緊密牢固地包封在瓶口上。

　　軋蓋裝置的結(jié)構(gòu)型式有三刀和單刀2種。

　　其中，三刀滾壓式有瓶子不動(dòng)和瓶子隨動(dòng)2種型式。

　　1.5 國(guó)內(nèi)外抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備的發(fā)展簡(jiǎn)況 國(guó)外粉針劑生產(chǎn)設(shè)備發(fā)展很快，有許多公司都生產(chǎn)成套粉針劑生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線及單元設(shè)備。

　　這些公司生產(chǎn)的粉針劑生產(chǎn)設(shè)備型式又各有不同，但共同的特點(diǎn)是：技術(shù)性能先進(jìn)，自動(dòng)化程度高，運(yùn)行穩(wěn)定可靠，成品質(zhì)量好，符合GMP，且總是根據(jù)使用需要不斷改進(jìn)，基本上代表了當(dāng)今世界粉針劑生產(chǎn)設(shè)備的水平。

　　目前國(guó)內(nèi)已仿制開(kāi)發(fā)了符合國(guó)情的成套生產(chǎn)線及單元設(shè)備，已能為制藥廠提供符合GMP的粉針劑設(shè)備。

　　而且該類設(shè)備價(jià)格比較合理，實(shí)用性、穩(wěn)定性還可以，有關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)通過(guò)一定級(jí)別的技術(shù)鑒定，所以用戶選購(gòu)數(shù)量較多。

　　但與國(guó)外先進(jìn)水平相比，還有待改進(jìn)與提高，尤其是聯(lián)動(dòng)線的模塊化、數(shù)控型設(shè)計(jì)應(yīng)為主流方向，要充分考慮在線檢測(cè)裝置，盡量降低風(fēng)險(xiǎn)。

　　2、抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備存在的問(wèn)題與改進(jìn)建議

　　2.1 隧道式滅菌干燥機(jī) 隧道式干燥滅菌箱有熱風(fēng)循環(huán)與遠(yuǎn)紅外加熱2種，我認(rèn)為應(yīng)采用經(jīng)高效過(guò)濾的高潔凈度熱空氣物質(zhì)循環(huán)技術(shù)，以確保箱內(nèi)潔凈，達(dá)到滅菌干燥與除熱原的目的。

　　然而，遠(yuǎn)紅外輻射加熱易產(chǎn)生溫度不均勻區(qū)域，有低溫死區(qū)。

　　雖然，熱風(fēng)循環(huán)型有其特點(diǎn)，但我認(rèn)為還存在3個(gè)問(wèn)題。

　　2.2 分裝機(jī)

　　2.2.1 上料 要從無(wú)菌保證角度來(lái)考慮分裝區(qū)域上料問(wèn)題的。

　　現(xiàn)階段藥廠購(gòu)買的無(wú)菌原料基本上是采用小容器密閉包裝，分裝時(shí)大多在層流罩下采用人工上料，其將無(wú)菌粉末倒入分裝機(jī)的料斗，操作時(shí)操作工的手及容器必然處于層流罩的下方、分裝機(jī)的上方，殊不知，這種操作會(huì)帶來(lái)交叉污染的隱患，而無(wú)菌粉末分裝的核心質(zhì)量保證要求是整個(gè)過(guò)程的無(wú)菌保證，任何一個(gè)可能導(dǎo)致隱患的細(xì)節(jié)均必須采取措施。

　　目前有的藥機(jī)企業(yè)在分裝機(jī)上設(shè)計(jì)了機(jī)械上料裝置，雖然解決了在分裝區(qū)域上方加料產(chǎn)生的交叉污染問(wèn)題，但還要意加料設(shè)備應(yīng)便于清潔與滅菌。

　　2.2.2 裝量檢測(cè) 目前大多藥廠采用的是分裝過(guò)程中操作人員定時(shí)間、定數(shù)量抽樣檢測(cè)裝量，這種方法無(wú)論是從無(wú)菌保證還是裝量偏差控制方面都存在缺陷。

　　從藥廠需求的角度考慮，迫切需要國(guó)內(nèi)的藥機(jī)企業(yè)研發(fā)在線稱重裝置，避免人工操作帶來(lái)的質(zhì)量隱患。

　　2.2.3 產(chǎn)量 藥廠需要高產(chǎn)量的分裝機(jī)，但螺桿式分裝機(jī)自身的特性決定了其單頭速度不可能大幅度提高，現(xiàn)在普遍采用的是增加中間過(guò)渡下料盤(pán)的方式，理論上講確實(shí)提高了產(chǎn)量，但應(yīng)該注意一個(gè)細(xì)節(jié)，那就是國(guó)產(chǎn)無(wú)菌原料的料性差異性很大，有的黏性大、有的粉體輕，增加了過(guò)渡盤(pán)，對(duì)裝量極小的粉針劑而言，極有可能造成裝量差異大的情況，因此，需要藥機(jī)企業(yè)繼續(xù)研究，開(kāi)發(fā)新的高產(chǎn)量的分裝機(jī)。

　　3、結(jié)束語(yǔ)

　　從抗生素瓶粉針劑生產(chǎn)設(shè)備的概要出發(fā)，分析了其主要存在的問(wèn)題，并提出了相關(guān)改進(jìn)建議。

　　應(yīng)該說(shuō)，近幾年里我國(guó)的制藥裝備行業(yè)發(fā)展速度較快，與進(jìn)口設(shè)備之間的差距也在逐步減小，制藥設(shè)備的各個(gè)分類領(lǐng)域出現(xiàn)了一些幾乎與進(jìn)口設(shè)備相媲美的產(chǎn)品，相信中國(guó)的制藥裝備行業(yè)將會(huì)有長(zhǎng)足的進(jìn)步。

　　抗生素生產(chǎn)工藝【2】

　　摘要： 現(xiàn)代抗生素工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程：菌種→孢子制各→種子制備→發(fā)酵→發(fā)酵液預(yù)處理→提取及精制→成品包裝 。

　　主題詞：抗生素 生產(chǎn) 工藝

　　中圖分類號(hào)：R453.2

　　一、菌種

　　從來(lái)源于自然界土壤等，獲得能產(chǎn)生抗生素的微生物，經(jīng)過(guò)分離、選育和純化后即稱為菌種。

　　菌種可用冷凍干燥法制備后，以超低溫，即在液氮冰箱(-190℃～-196℃)內(nèi)保存。

　　所謂冷凍干燥是用脫脂牛奶或葡萄糖液等和孢子混在一起，經(jīng)真空冷凍、升華干燥后，在真空下保存。

　　如條件不足時(shí)，則沿用砂土管在0℃冰箱內(nèi)保存的老方法，但如需長(zhǎng)期保存時(shí)不宜用此法。

　　一般生產(chǎn)用菌株經(jīng)多次移植往往會(huì)發(fā)生變異而退化，故必須經(jīng)常進(jìn)行菌種選育和純化以提高其生產(chǎn)能力。

　　二、孢子制備

　　生產(chǎn)用的菌株須經(jīng)純化和生產(chǎn)能力的檢驗(yàn)，若符合規(guī)定，才能用來(lái)制備種子。

　　制備孢子時(shí)，將保藏的處于休眠狀態(tài)的孢子，通過(guò)嚴(yán)格的無(wú)菌手續(xù)，將其接種到經(jīng)滅菌過(guò)的固體斜面培養(yǎng)基上，在一定溫度下培養(yǎng)5-7日或7日以上，這樣培養(yǎng)出來(lái)的孢子數(shù)量還是有限的。

　　為獲得更多數(shù)量的孢子以供生產(chǎn)需要，必要時(shí)可進(jìn)一步用扁瓶在固體培養(yǎng)基(如小米、大米、玉米粒或麩皮)上擴(kuò)大培養(yǎng)。

　　三、種子制備

　　其目的是使孢子發(fā)芽、繁殖以獲得足夠數(shù)量的菌絲，并接種到發(fā)酵罐中，種子制備可用搖瓶培養(yǎng)后再接入種子罐進(jìn)逐級(jí)擴(kuò)大培養(yǎng)。

　　或直接將孢子接入種子罐后逐級(jí)放大培養(yǎng)。

　　種子擴(kuò)大培養(yǎng)級(jí)數(shù)的多少，決定于菌種的性質(zhì)、生產(chǎn)規(guī)模的大小和生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)。

　　擴(kuò)大培養(yǎng)級(jí)數(shù)通常為二級(jí)。

　　搖瓶培養(yǎng)是在錐形瓶?jī)?nèi)裝入一定數(shù)量的液體培養(yǎng)基，滅菌后以無(wú)菌操作接入孢子，放在搖床上恒溫培養(yǎng)。

　　在種子罐中培養(yǎng)時(shí)，在接種前有關(guān)設(shè)備和培養(yǎng)基都必須經(jīng)過(guò)滅菌。

　　接種材料為孢子懸浮液或來(lái)自搖瓶的菌絲，以微孔差壓法或打開(kāi)接種口在火焰保護(hù)下按種。

　　接種量視需要而定。

　　如用菌絲，接種量一般相當(dāng)于0.1%―2%(接種量的%，系對(duì)種子罐內(nèi)的培養(yǎng)基而言，下同) 。

　　從一級(jí)種子罐接入

　　二級(jí)種子罐接種量一般為5%―20%，培養(yǎng)溫度一般在25―30℃。

　　如菌種系細(xì)菌，則在32―37℃培養(yǎng)。

　　在罐內(nèi)培養(yǎng)過(guò)程中，需要攪拌和通入無(wú)菌空氣。

　　控制罐溫、罐壓，并定時(shí)取樣作無(wú)菌試驗(yàn)，觀察菌絲形態(tài)，測(cè)定種子液中發(fā)酵單位和進(jìn)行生化分析等，并觀察無(wú)雜菌情況。

　　種子質(zhì)量如合格方可移種到發(fā)酵罐中。

　　四、培養(yǎng)基的配制

　　在抗生素發(fā)酵生產(chǎn)中，由于各菌種的生理生化特性不一樣，采用的工藝不同，所需的培養(yǎng)基組成亦各異。

　　即使同一菌種，在種子培養(yǎng)階段和不同發(fā)酵時(shí)期，其營(yíng)養(yǎng)要求也不完全一樣。

　　因此需根據(jù)其不同要求來(lái)選用培養(yǎng)基的成分與配比。

　　其主要成分包括碳源、氮源、無(wú)機(jī)鹽類(包括微量元素)和前體等。

　　(1)碳源 主要用以供給菌種生命活動(dòng)所需的能量，構(gòu)成菌體細(xì)胞及代謝產(chǎn)物。

　　有的碳源還參與抗生素的生物合成，是培養(yǎng)基中主要組成之一，常用碳源包括淀粉、葡萄糖和油脂類。

　　對(duì)有的品種，為節(jié)約成本也可用玉米粉作碳源以代淀粉。

　　使用葡萄糖時(shí)，在必要時(shí)采用流加工藝，以有利于提高產(chǎn)量。

　　油脂類往往還兼用作消沫劑。

　　個(gè)別的抗生素發(fā)酵中也有用麥芽糖、乳糖或有機(jī)酸等作碳源的。

　　(2)氮源 主要用以構(gòu)成菌體細(xì)胞物質(zhì)(包括氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸)和含氮代謝物，亦包括用以生物合成含氮抗生素。

　　氮源可分成兩類：有機(jī)氮源和無(wú)機(jī)氮源。

　　有機(jī)氮源中包括黃豆餅粉、花生餅粉、棉籽餅粉(它如果經(jīng)精制以去除其中的棉酚后稱phamamedia)。

　　玉米漿、蛋白胨、尿素、酵母粉、魚(yú)粉、蠶蛹粉和菌絲體等。

　　無(wú)機(jī)氮源中包括氨水(氨水既作為氮源，也用以調(diào)節(jié)pH)，硫酸銨、硝酸鹽和磷酸氫二氨等。

　　在含有機(jī)氮源的培養(yǎng)基中菌絲生長(zhǎng)速度較快，菌絲量也較多。

　　(3)無(wú)機(jī)鹽和微量元素 抗生素產(chǎn)生菌和其他微生物一樣，在生長(zhǎng)、繁殖和產(chǎn)生生物產(chǎn)品的過(guò)程中，需要某些無(wú)機(jī)鹽類和微量元素。

　　如硫、磷、鎂、鐵、鉀、鈉、鋅、銅、鈷、錳等，其濃度與菌種的生理活性有一定影響。

　　因此，應(yīng)選擇合適的配比和濃度。

　　此外，在發(fā)酵過(guò)程中可加入碳酸鈣作為緩沖劑以調(diào)節(jié)pH。

　　(4) 前體 在抗生素生物合成中，菌體利用它以構(gòu)成抗生素分子中的一部分而其本身又沒(méi)有顯著改變的物質(zhì)，稱為前體(precursor)。

　　前體除直接參與抗生素生物合成外，在一定條件下還控制菌體合成抗生素的方向并增加抗生素的產(chǎn)量。

　　如苯乙酸成苯乙酰胺可用作為青霉素發(fā)酵的前體。

　　丙醇或丙酸可作為紅毒素發(fā)酵的前體。

　　前體的加入量應(yīng)當(dāng)適度。

　　如過(guò)量則往往前體有毒性，并增加了生產(chǎn)成本。

　　如不足，則發(fā)酵單位降低。

　　此外，有時(shí)還需要加入某種促進(jìn)劑或抑制劑，如在四環(huán)素發(fā)酵中加入M-促進(jìn)劑和抑制劑溴化鈉，以抑制金霉索的生物合成并增加四環(huán)素的產(chǎn)量。

　　(5)培養(yǎng)基的質(zhì)量 培養(yǎng)基的質(zhì)量應(yīng)予嚴(yán)格控制，以保證發(fā)酵水平，可以通過(guò)化學(xué)分析，并在必要時(shí)作搖瓶試驗(yàn)以控制其質(zhì)量。

　　培養(yǎng)基的儲(chǔ)存條件對(duì)培養(yǎng)基質(zhì)量的影響應(yīng)予注意。

　　此外，如果在培養(yǎng)基滅菌過(guò)程中溫度過(guò)高、受熱時(shí)間過(guò)長(zhǎng)亦能引起培養(yǎng)基成分的降解或變質(zhì)。

　　培養(yǎng)基在配制時(shí)的調(diào)節(jié)其pH亦要嚴(yán)格按規(guī)程執(zhí)行。

　　五、發(fā)酵

　　發(fā)酵過(guò)程的目的是使微生物大量分泌抗生素。

　　在發(fā)酵開(kāi)始前，有關(guān)設(shè)備和培養(yǎng)基也必須先經(jīng)過(guò)滅菌后再接入種子。

　　接種量一般為10%或10%以上，發(fā)酵期視抗生素品種和發(fā)酵工藝而定，在整個(gè)發(fā)酵過(guò)程中，需不斷通無(wú)菌空氣和攪拌，以維持一定罐壓或溶氧，在罐的夾層或蛇管中需通冷卻水以維持一定罐溫。

　　此外，還要加入消沫劑以控制泡沫，必要時(shí)還加入酸、堿以調(diào)節(jié)發(fā)酵液的PH。

　　對(duì)有的品種在發(fā)酵過(guò)程中還需加入葡萄糖、銨鹽或前體，以促進(jìn)抗生素的產(chǎn)生。

　　對(duì)其中一些主要發(fā)酵參數(shù)可以用電子計(jì)算機(jī)進(jìn)行反饋控制。

　　在發(fā)酵期間每隔一定時(shí)間應(yīng)取樣進(jìn)行生化分析、鏡檢和無(wú)菌試驗(yàn)。

　　分析或控制的參數(shù)有菌絲形態(tài)和濃度、殘?zhí)橇俊�氨基氮、抗生素含量、溶解氧、pH、通氣量、攪拌轉(zhuǎn)速和液面控制等。

　　其中有些項(xiàng)目可以通過(guò)在線控制。

　　(在線即on line，指不需取樣而直接在罐內(nèi)測(cè)定，然后予以控制)。

　　六、發(fā)酵液的過(guò)濾

　　發(fā)酵液的過(guò)濾和預(yù)處理其目的不僅在于分離菌絲，還需將一些雜質(zhì)除去。

　　盡管對(duì)多數(shù)抗生素品種在生產(chǎn)過(guò)程中，當(dāng)發(fā)酵結(jié)束時(shí)，抗生素存在于發(fā)酵液中，但也有個(gè)別品種當(dāng)發(fā)酵結(jié)束時(shí)抗生素大量殘存在菌絲之中，在此情況下，發(fā)酵液的預(yù)處理應(yīng)當(dāng)包括使抗生素從菌絲中析出，使其轉(zhuǎn)入發(fā)酵液。

　　發(fā)酵液的過(guò)濾 發(fā)酵液為非牛頓型液體、很難過(guò)濾。

　　過(guò)濾的難易與發(fā)酵培養(yǎng)基和工藝條件，以及是否染菌等因素有關(guān)。

　　過(guò)濾如用板框壓濾則勞動(dòng)強(qiáng)度大，影響衛(wèi)生，菌絲流入下水道時(shí)還影響污水處理。

　　故以選用鼓式真空過(guò)濾機(jī)為宜，并在必要時(shí)在轉(zhuǎn)鼓表層涂以助濾劑硅藻土。

　　當(dāng)轉(zhuǎn)數(shù)旋轉(zhuǎn)時(shí)，以刮刀將助濾劑連同菌體薄薄刮去一層，以使過(guò)濾面不斷更新。

　　七、抗生素的提取

　　提取時(shí)目的是在于從發(fā)酵液中制取高純度的符合藥典規(guī)定的抗生素成品。

　　在發(fā)酵濾液中抗生素濃度很低，而雜質(zhì)的濃度相對(duì)地較高。

　　雜質(zhì)中有無(wú)機(jī)鹽、殘?zhí)�、脂肪、各種蛋白質(zhì)及其降解物、色素、熱原質(zhì)、或有毒性物質(zhì)等。

　　八、抗生素的精制

　　這是抗生素生產(chǎn)最后工序。

　　對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行精制、烘干和包裝的階段要符合“藥品生產(chǎn)管理規(guī)范。

　　(即GMP)的規(guī)定。

　　例如其中規(guī)定產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)應(yīng)合格、技術(shù)文件應(yīng)齊全、生產(chǎn)和檢驗(yàn)人員應(yīng)具有一定素質(zhì);設(shè)備材質(zhì)不應(yīng)能與藥品起反應(yīng)、并易清洗，空調(diào)應(yīng)按規(guī)定的級(jí)別要求，各項(xiàng)原始記錄、批報(bào)和留樣應(yīng)妥為保存，對(duì)注射品應(yīng)嚴(yán)格按無(wú)菌操作的要求等。

　　抗生素藥品晶型工藝【3】

　　【摘要】抗生素是抗生菌(包括真菌、放線菌、細(xì)菌)的次級(jí)代謝產(chǎn)物，從發(fā)酵液中提取精制而得。

　　由于提取工藝和選用的溶媒，結(jié)晶條件如果不同，同種抗生素可能會(huì)不同晶型。

　　不向的晶型直接影響藥品的生物利用度、穩(wěn)定性和毒性。

　　因此，對(duì)抗生素藥品晶型工藝的研究是非常重要的。

　　【關(guān)鍵詞】抗生素藥品 ;晶型工藝

　　引言：

　　對(duì)藥物晶型的研究需要選擇科學(xué)合理的方法，應(yīng)用準(zhǔn)確的技術(shù)，才能夠得到準(zhǔn)確的研究分析數(shù)據(jù)。

　　藥物的晶型是影響藥物臨床療效、穩(wěn)定性與質(zhì)量可控性的重要因素。

　　在藥物晶型研究中需要選擇合理的方法，應(yīng)用合適的技術(shù)，才能夠得到準(zhǔn)確的研究結(jié)果。

　　本文通過(guò)對(duì)抗生素藥品晶型工藝的研究，以提升我國(guó)藥物晶型分析檢測(cè)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的水平。

　　同時(shí)為我國(guó)晶型藥物的科學(xué)準(zhǔn)確分析和合理有效監(jiān)控提供檢測(cè)技術(shù)依據(jù)。

　　一、晶型與溶解度和生物利用度的關(guān)系

　　同一種抗生素，晶型不同，其溶解度和生物利用度都會(huì)相差較大，有的甚至于涉及到其有效或無(wú)效的問(wèn)題。

　　相關(guān)研究證明顯示，無(wú)味氯霉素有A型與B型兩種，A型晶體較大，口服后不易被吸收，血藥濃度低，療效很小，被稱為無(wú)效的晶型或無(wú)活性晶型，B型體小，口服易被吸收，療效高，被稱為活性晶型。

　　利福定的晶型有I、II、III和IV型，而I和IV型生物利用度最高，II型生物利用度低。

　　紅霉素微溶于水，有無(wú)水物、一水物和二水物，并有不同的熔點(diǎn)，不同的晶型，其生物利用度也不相同，我國(guó)已開(kāi)始對(duì)紅霉素進(jìn)行晶型研究，鹽酸金霉素有不同的晶通，其溶液度相差懸殊，這些都與生物利用度有關(guān)。

　　土霉素和四環(huán)素有不同的晶型，各種晶型在水中的溶解度有的相差數(shù)倍，它們的血藥濃度低也可能與其晶型有關(guān)，尚有待進(jìn)一步研究。

　　二、晶型與毒性和不良反應(yīng)

　　抗生素的晶型，不但與生物利用度有關(guān)，而且與毒性或某些副作用有關(guān)。

　　早在1954年，從匈牙利進(jìn)口的油質(zhì)普魯卡因青霉素，在臨床上普遍反應(yīng)注射后劇烈疼痛，有的則發(fā)生局部無(wú)菌性化膿，經(jīng)化學(xué)分析，一般毒性試驗(yàn)，均符合規(guī)定。

　　其后，經(jīng)研究證明，是普魯卡因青霉素晶型過(guò)大或晶體聚集成團(tuán)所致。

　　國(guó)外有報(bào)導(dǎo)，多烯類抗生求如制霉菌素，兩性霉等的晶型與毒性有密切關(guān)系，曲古霉素等毒性有時(shí)不合格，是否與晶型有關(guān)，尚待研究。

　　三、晶型與穩(wěn)定性

　　晶型與穩(wěn)定性有密切關(guān)系。

　　不同的生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品的晶型各不相同，不同的晶型其穩(wěn)定性相差懸殊，因此，在一定意義上講，晶型的要求，不僅對(duì)提高藥品質(zhì)量提供關(guān)鍵性依據(jù)，而且對(duì)于改進(jìn)合理工藝創(chuàng)造條件。

　　利福平是最典型的例子。

　　于1965年問(wèn)世以來(lái)，由于療效高、副作用小，是國(guó)際醫(yī)學(xué)臨床上的評(píng)價(jià)較好的抗生素類物。

　　我國(guó)于1972年試制成功，1974年正式投產(chǎn)，國(guó)產(chǎn)利福平與國(guó)外同類產(chǎn)品比較，最主要的是穩(wěn)定性差，經(jīng)多方面分析，其原因是晶型問(wèn)題。

　　當(dāng)時(shí)國(guó)產(chǎn)利福平是無(wú)結(jié)晶或結(jié)晶不完全，而國(guó)外產(chǎn)品是晶型的，結(jié)晶完全。

　　經(jīng)過(guò)工藝改革，獲得良好的晶型，使產(chǎn)品達(dá)到了現(xiàn)有的穩(wěn)定性。

　　表中：A：丁醇-水轉(zhuǎn)晶。

　　B：石油醚重結(jié)晶，C：丙酮重結(jié)晶，D：乙醇結(jié)晶乳糖酸紅霉素，有B型和A型結(jié)晶，而B(niǎo)型是穩(wěn)定的，A型不穩(wěn)定。

　　單硫酸卡那霉素由于工藝不同，有大晶型和小晶型。

　　近來(lái)有報(bào)導(dǎo)，卡那霉素大晶型雙小晶型穩(wěn)定性好，試驗(yàn)證明大晶型產(chǎn)品可在130℃三小時(shí)效價(jià)與顏色均無(wú)任何變化，而小晶型則不然。

　　利福定I型結(jié)晶產(chǎn)品具有特別質(zhì)量穩(wěn)定性，同時(shí)生物利用度好，是較為理想的晶型。

　　四、晶型轉(zhuǎn)變

　　無(wú)味氯霉素有A晶型和B晶型。

　　根據(jù)日本特許公報(bào)昭和46-17153介紹，將A晶型原料，加表面活性劑(如吐溫80℃)，加熱(100℃)，強(qiáng)加攪拌，乳化后噴霧干操，即可將A晶型轉(zhuǎn)化為B晶型。

　　這是由于，在乳化劑的作用下，經(jīng)過(guò)加熱，使原有的A晶體處于熔融狀態(tài)，被乳化劑分成細(xì)滴，而懸浮在水中，再經(jīng)冷卻后，形成新的細(xì)小的B晶型。

　　中國(guó)藥典(1990)收載的無(wú)味氯霉素原料為A晶型或B晶型，而收載的無(wú)味氯霉素片是由B晶型原料制備的，并規(guī)定用紅外光吸收光譜檢查，應(yīng)與無(wú)味氯霉素B晶型對(duì)照品的圖譜一致。

　　如果用A晶型原料，必須先轉(zhuǎn)B晶型，才能制備片劑。

　　該藥典收載的無(wú)味氯霉素混懸液，在其制備過(guò)程中使A晶型又轉(zhuǎn)變成B晶型，并要求制劑中A晶型的含量限度。

　　五、晶型的檢查方法

　　檢查晶型的方法較多，而常用以下幾種檢查法：

　　1、紅外光吸收光譜法

　　同一抗生素的不同晶型的紅外光吸收光譜各不相同，可用標(biāo)準(zhǔn)品繪制各種晶型的紅外光吸收?qǐng)D譜，用來(lái)鑒別晶體在各種晶型混合體中，也可以利用各自的最大吸波長(zhǎng)檢查或測(cè)定某一晶型的比率，例如，無(wú)味紅霉素A晶型的最大吸收波長(zhǎng)為843cm-1;B晶型在855 cm-1波長(zhǎng)處有最大吸收，有報(bào)導(dǎo)，兩者吸收度之比有良好的線性關(guān)系，根據(jù)這一方法，可測(cè)定混合晶型中A晶型的比例限度。

　　2、偏振光檢查法

　　凡晶型級(jí)粒，在偏振光顯微鏡下觀察，轉(zhuǎn)動(dòng)檢偏鏡，旋轉(zhuǎn)360°，出現(xiàn)四明四暗，有明顯地雙折射和消光位現(xiàn)象，可判別出晶體大小，形狀等。

　　USPZZ(1990)附錄規(guī)定，用偏振光顯微鏡檢查正文收載的89種抗生素原料中的60種藥品晶型檢查; 中國(guó)藥典用該法檢查鹽酸林可霉素和利福平的結(jié)晶度; BP(1988)收載的48種抗生素原料，有結(jié)晶度要求的29種，但未見(jiàn)規(guī)定具體檢定方法。

　　3、x衍射分析

　　通過(guò)X衍射譜可直接看出，有明顯吸收峰的是晶型，沒(méi)有吸收峰的是非晶型或結(jié)晶晶體不完全。

　　粉末 X 射線衍射法( PXRD) 定量分析方法，獲得供試品的晶型含量數(shù)據(jù) PXRD 是表征供試驗(yàn)品對(duì) X 射線的衍射效應(yīng)，即衍射峰值位置與衍射強(qiáng)度關(guān)系的圖譜。

　　晶型供試品的衍射峰的數(shù)量與對(duì)稱性和周期性相關(guān)，各個(gè)衍射峰值位置用 d( A) 或 2θ( °) 表示; 衍射峰強(qiáng)度可用峰高度或峰面積表示，其絕對(duì)強(qiáng)度值等于每秒的計(jì)數(shù)點(diǎn) CPS 單位，相對(duì)強(qiáng)度值等于( 其他峰絕對(duì)值/最強(qiáng)峰絕對(duì)值) ×100%; 衍射峰值強(qiáng)度比例表示各衍射峰間的相對(duì)強(qiáng)度關(guān)系和衍射峰形幾何拓?fù)渥兓��?/p>

　　結(jié)語(yǔ)：

　　對(duì)抗生藥物多晶型工藝的研究，有助于保證藥物制劑在生產(chǎn)和貯存過(guò)程中理化性質(zhì)的穩(wěn)定性，提高藥物生物利用度，減少毒性，增進(jìn)療效。

　　通過(guò)了解和分析各固體制劑加工過(guò)程中各種因素對(duì)多晶型藥物的影響，可以控制藥物晶體生長(zhǎng)及晶型，最大限度地減少低效、無(wú)效晶型的產(chǎn)生，確保藥品使用的安全性和有效性。

　　藥物晶型與療效的關(guān)系目前了解得還不太多，特別是晶型為什么能影響療效，尚待進(jìn)一步研究。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1]呂揚(yáng)，鄭啟泰. 中草藥現(xiàn)代研究( 儀器分析卷) [M]. 北京：北京醫(yī)科大學(xué)/協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1998： 366 -388.

　　[2]呂揚(yáng). 固體化學(xué)藥物的優(yōu)勢(shì)藥物晶型[J]. 中國(guó)藥學(xué)雜志，2010，45( 1) ： 5 -10.

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