生物制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證

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生物制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證

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生物制藥設(shè)備的清潔驗(yàn)證

　　摘要：生物制藥設(shè)備因其藥品本身成分和生產(chǎn)過程的特殊性，具有比一般藥品設(shè)備更容易形成殘留物，更難清潔的特性。2010版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)明確要求了清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。本文旨在對最近各類現(xiàn)行法規(guī)對清潔驗(yàn)證的要求，生物制藥設(shè)備的清潔劑的選擇和清潔方法的開發(fā)，檢測方法的確定，清潔周期的確定及再驗(yàn)證，做一系統(tǒng)性綜述。

　　關(guān)鍵詞：清潔驗(yàn)證; 生產(chǎn)設(shè)備; 生物制品

　　生物制品具有成分復(fù)雜，易變性，使用的原輔料多為生物活性物質(zhì)，去除無效成分過程復(fù)雜，最終制品要求無菌，設(shè)備清潔難度較大的特點(diǎn)。其整個(gè)生產(chǎn)過程存在較高的風(fēng)險(xiǎn)。為了保證制品的安全，有效，最終無菌，必須做好清潔驗(yàn)證。

　　生物制品生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，一般包括：細(xì)胞復(fù)蘇，病毒培養(yǎng)，病毒收獲，濃縮，純化，(滅活)，配制，灌裝，凍干，包裝等步驟，不同的工藝步驟需要使用不同的生產(chǎn)設(shè)備。一般認(rèn)為與產(chǎn)品(中間品)直接接觸的設(shè)備為關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備，比如發(fā)酵罐，配制罐，灌裝機(jī)等等。

　　本文就各類法規(guī)對清潔驗(yàn)證要求進(jìn)行總結(jié)，并對生物制品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證過程中的清潔方法的確定，檢測方法的確定，清潔周期的確定及再驗(yàn)證進(jìn)行探討。

　　1、各類法規(guī)對清潔驗(yàn)證的要求：

　　《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》已經(jīng)于2011年3月1日施行，要求制藥企業(yè)保證生產(chǎn)設(shè)備潔凈。GMP第一百四十三條規(guī)定：“清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔效果，以有效防止污染和交叉污染。

　　清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率，殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。”[1]根據(jù)美國聯(lián)邦法規(guī)CFR 211的規(guī)定：“制藥企業(yè)需要在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)，對設(shè)備和器具按照官方或其他已制定的規(guī)范進(jìn)行清潔、維護(hù)和消毒，防止那些能改變藥物產(chǎn)品的安全、特性、濃度、質(zhì)量、純度的故障或交叉污染，從而保證藥品的質(zhì)量。”

　　國家FDA檢查藥品生產(chǎn)設(shè)備時(shí)，將以GMP為依據(jù)，要求制藥企業(yè)提供有效的、連續(xù)的清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù)及報(bào)告，能夠證明一個(gè)特定的清潔程序能一貫地在某個(gè)預(yù)先確定的限度內(nèi)清潔設(shè)備;取樣和分析方法必須具有科學(xué)性和提供足夠的科學(xué)基本原理來支持此驗(yàn)證。

　　WHO GMP 第155條對清潔驗(yàn)證的原則是：清潔方法應(yīng)該經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備的使用情況，所使用的清潔劑和消毒劑，取樣方法和位置，以及相應(yīng)的取樣回收率殘留物的性質(zhì)和限度，殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。[2]

　　2 、生物制藥設(shè)備的清潔劑的選擇和方法的開發(fā)

　　2.1在實(shí)施清潔和清潔驗(yàn)證時(shí)，選擇合適的清潔劑和清潔方法是清潔驗(yàn)證中最關(guān)鍵的第一步。首先要考慮的是選擇何種清潔劑。

　　對于清潔劑的選擇，一般情況應(yīng)基于對最難清潔的物質(zhì)進(jìn)行分析，該物質(zhì)可能是藥物的活性成分，也可能是藥品的輔料。根據(jù)生產(chǎn)工藝的不同，以及生產(chǎn)設(shè)備的不同，最難清潔的物質(zhì)是不一而同的。

　　清潔劑的選擇應(yīng)依據(jù)設(shè)備及殘留物的具體情況而定。必須考慮清潔劑的安全，無危害性，對設(shè)備無腐蝕性，易于清洗并有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留。另外，還應(yīng)注意到水的影響，水的性質(zhì)，純度，硬度對清潔劑的清潔效果產(chǎn)生影響。[3]一般生物制藥設(shè)備的清潔劑有純化水，1%～2%的強(qiáng)堿溶液 (去除蛋白質(zhì)類殘留)，1%～2%的碳酸鈉溶液，乙醇，注射用水(最后一遍清洗時(shí))等。

　　2.2工藝設(shè)備的清潔方式，通�？煞譃槭止で鍧嵎绞胶妥詣忧鍧嵎绞�，或者兩者的結(jié)合。清潔方式的選擇應(yīng)綜合考慮設(shè)備的材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，設(shè)備的用途和清潔效果等各個(gè)方面。手工清洗的主要特征是人持清潔工具對設(shè)備進(jìn)行清潔，通常需要將設(shè)備拆卸到一定程度，并轉(zhuǎn)移到指定區(qū)域，比較繁瑣，人為影響因素較多。但是某些清潔設(shè)備或區(qū)域只能進(jìn)行人工清洗。比如一些小容積的發(fā)酵罐，需要拆卸后進(jìn)行清潔。自動清洗(CIP)是指設(shè)備按照一定的程序自動完成清潔，對設(shè)備要求較高，但是自動清洗的重現(xiàn)性較好。

　　2.3制定清潔方法的SOP一般應(yīng)該包括：清潔的范圍和對象，責(zé)任人，潔具，清潔劑和消毒劑，是否為在線清洗，設(shè)備是否需要拆卸，清洗過程的步驟指導(dǎo)，清潔過程的監(jiān)控和記錄，清潔后如何檢查，清潔的合格標(biāo)準(zhǔn)，清洗后的設(shè)備如何存放，存放的有效期。

　　3清潔后的檢測方法

　　3.1在選定清潔劑和清潔方法進(jìn)行清潔后，還應(yīng)對清洗效果進(jìn)行檢測。對清洗后設(shè)備的取樣一般有最終淋洗水取樣和擦拭取樣兩種。

　　取樣完畢后則需要對樣品進(jìn)行檢測，對于非關(guān)鍵設(shè)備，尤其是專用設(shè)備，一般只要求清潔后無可見殘留物即可。對于一些簡單的生物制藥設(shè)備，其清洗方法為使用一定濃度的氫氧化鈉處理，對應(yīng)的檢測方法是通過對最終淋洗水的PH的測定，來判定其是否已經(jīng)達(dá)到清洗的合格標(biāo)準(zhǔn)。對于一些關(guān)鍵設(shè)備，尤其是在線清潔的設(shè)備，則采取總有機(jī)碳(TOC)檢測方法，通過檢測水中有機(jī)碳的含量來推測水中雜質(zhì)的含量，這種方法被廣泛應(yīng)用于清洗效果檢測中，而且TOC檢測方法具有省時(shí)，省力，節(jié)能減排的優(yōu)勢[4].

　　3.2清潔驗(yàn)證的分析對象是殘留物，清潔驗(yàn)證中所用的分析方法也需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，若采用的是國家藥典標(biāo)準(zhǔn)，該方法的驗(yàn)證可以省略，但是需要對檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)儀器的系統(tǒng)適應(yīng)性進(jìn)行驗(yàn)證。清潔驗(yàn)證中的殘留物的檢測一般為定量或限量檢測方法，依據(jù)藥典標(biāo)準(zhǔn)，其分析方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)包括：方法的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度(重復(fù)性、中間精密度)線性和范圍、檢測度和定量限等等。[5]

　　4清潔有效期的確定及再驗(yàn)證

　　4.1 清潔的有效期的確定

　　清潔有效期的驗(yàn)證一般按以下方法進(jìn)行：清潔結(jié)束后按照清潔規(guī)程對設(shè)備進(jìn)行干燥，儲存，儲存期間每隔一段時(shí)間在不同的最難清潔部位連續(xù)取樣，檢查微生物殘留限度，當(dāng)微生物測定結(jié)果接近微生物殘留標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，此時(shí)設(shè)備保持清潔的時(shí)間即為清潔的有效期，之后的生產(chǎn)過程中清潔后的設(shè)備不應(yīng)超過此有效期。

　　4.2再驗(yàn)證

　　如果清潔劑濃度或品種改變，或清潔程序有重大修改，增加生產(chǎn)相對更難清潔的產(chǎn)品或者生產(chǎn)的產(chǎn)品改變，設(shè)備有重大變更，已經(jīng)到了設(shè)備清潔規(guī)程規(guī)定的再驗(yàn)證周期，等情況，都應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證，以保證清潔有效和生物制品的質(zhì)量安全。

　　參考文獻(xiàn)：

　　[1]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版[S]

　　[2]WHO清潔驗(yàn)證指南TRS-937版[S]

　　[3]周慶凱.孫巍.曹鳳蘭.杭太俊.關(guān)于藥品GMP生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證的探討[J].海峽藥學(xué)，2011，23(12)258-259.

　　[4]王燕.梁毅.在線總有機(jī)碳分析應(yīng)用于清潔驗(yàn)證的可行性研究[J].機(jī)電信息，2010，23：24-29..

　　[5]陳雯秋.清潔驗(yàn)證中的分析方法驗(yàn)證[J].中國藥業(yè)，2005，14(4)：17-19.

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